甲状腺癌中最常见的病理类型是甲状腺乳头状癌，PTC占甲状腺癌的80%～85%。肿瘤的预后与组织学类型、分级及淋巴结转移等密切相关，其中淋巴结转移是非常重要的临床病理参数。甲状腺乳头状癌的治疗方法以手术切除为主，对于伴有远处转移的患者临床疗效不显著，且临床PTC对放、化疗不敏感。目前研究的与PTC发生、发展有关的肿瘤分子很多，如:BRAF-V600、miRNA、IncRAN、MDM2等，但其在PTC中的具体机制仍不清楚。研究PTC的早期诊断及影响临床病理特征的因素尤为重要，并为与之相应的靶向药物研发提供理论参考，现将PTC发生、发展肿瘤相关分子的研究予以综述。

1 BRAF-V600E基因突变

丝氨酸/苏氨酸激酶 v-RAF 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物B1(BRAF)参与高致癌性RAS/RAF/MEK/ERK信号通路，调控细胞的生长、增殖和凋亡。大约7%的癌症病例携带BRAF突变, 包括100%毛细胞白血病(HCL)、50%的黑色素瘤、30%的甲状腺乳头状癌、10%的结直肠癌和3%的非小细胞肺癌。98%的BRAF突变是15号外显子的1 799位核苷酸上的胸腺嘧啶转换成腺嘌呤，导致氨基酸残基600位上的谷氨酸取代了缬氨酸，即BRAF-V600E。BRAF-V600E突变在甲状腺只发生在PTC中，而在滤泡型甲状腺癌、髓样甲状腺癌、良性甲状腺肿瘤及正常甲状腺组织中从未发生。Ylli等人[1]采用dPCR在100例甲状腺肿瘤(10例滤泡腺瘤、10例滤泡癌、5例髓样癌和75例PTC)中提取的DNA用于检测BRAF突变，在PTC中检测出BRAF-V600E为56%，在其他肿瘤中均未检出。周迪等[2]研究发现89例PTC 中突变率为78.61%，且与被膜侵犯有关，与性别、年龄、病灶大小、淋巴结转移、肿瘤个数均无明显相关性。 钟巧囡等人[3]收集明确诊断的PTC244例，采用免疫组织化学方法检测BRAF-V600，结果BRAF-V600E仅在癌细胞中表达，阳性率为86.48%，有淋巴结转移和/或被膜侵犯者BRAF-V600E蛋白表达率高于无转移和/或被膜侵犯者，且差距具有统计学意义，表明BRAF-V600E突变可能导致了PTC的发生、发展，并且使PTC细胞具有更高的侵袭和转移能力。Henke等[4]进行了508例迄今为止美国单一机构中最大患者队列和最长随访时间的PTC回顾性研究，分析了BRAF突变与PTC之间的关系，发现67%的患者存在BRAF突变，多因素分析，突变的存在仅能预测荚膜的侵袭、颈部淋巴结受累和典型乳头状组织学，与有无复发生存期或疾病特异性生存期之间没有显著关系。目前BARF-V600E基因突变确实影响着PTC的发生与发展，但其是否能成为PTC基因治疗靶点还有待我们继续研究。

2 微小RNA

微小RNA(miRNA)是一种由21～25个核苷酸组成的非编码RNA，广泛分布于真核及原核生物中，参与细胞的增殖、凋亡、信号转导和癌变等生物学过程，多位学者发现miRAN参与胃癌、乳腺癌、肝癌等多种肿瘤的发生、发展。近年来研究发现miRNA参与甲状腺乳头状癌的增殖与侵袭，例如：林安忆等人[5]收集PTC、健康人群甲状腺组织和良性甲状腺肿瘤分别92例，通过荧光定量PCR的方法检测血清中miRNA-455、miRNA-222、miRNA-221的相对表达量，发现PTC患者血清中三者的含量显著升高,并且可以反映患者癌症病灶、转移情况以及浸润程度。Chen等人[6]收集PTC组织及其癌旁正常组织56例，采用实时定量聚合酶链反应和Western blot检测miR-497和yes-associated protein 1 (YAP1)的表达，结果显示癌组织中miR-497的表达明显低于正常组织，Ⅱ期患者miR-497相对表达明显低于Ⅰ期患者，与Ⅰ期和Ⅱ期患者相比，Ⅲ期患者miR-497的相对表达显著降低，此外，miR-497在无淋巴结转移患者中的相对表达明显高于淋巴结转移患者。最终发现YAP1是miR-497的靶基因，miR-497可通过调控YAP1抑制PTC细胞的增殖和侵袭。Wang等人[7]选取手术标本的良性甲状腺肿瘤伴乳头状增生患者28例(对照组)和甲状腺癌患者40例(PTC)， 结果PTC中hsa-miR-200a-5p的表达水平明显高于对照组，与TPO和CD56的表达呈负相关，与Galectin-3、MC、CK19、B-raf呈正相关，表明miR-200a-5p可以在分子水平上辅助PTC的诊断，作为PTC新的肿瘤标志物，可以有效区分PTC与伴有乳头状增生的甲状腺良性肿瘤。 Fan等[8]发现miR 451a可以抑制PTC细胞在体内、外的增殖，miR 451a的过表达在体外诱导PTC细胞系的凋亡和抑制上皮间充质转化，体内、外功能实验表明，miR 451a可以通过靶向PSMB8抑制PTC细胞的致癌能力，推测miR 451a可能通过抑制PTC中PSMB8的肿瘤启动子功能而发挥抑癌作用。

3 长链非编码RNA

long non-coding RNA(lncRNA)是一种新型不能编码蛋白质的RNA，长度超过200个核苷酸，研究表明lncRNA参与了染色质修饰、转录干扰、激活及基因组印记等重要调控过程，且在分子水平上调控该基因下游靶基因的表达。作为近几年的肿瘤分子生物学的研究热点，越来越多的研究表明lncRNA影响PTC的发生与发展。张荣嘉等人[9]通过检测34例PTC组织及相应的癌旁正常组织中ITGB-1(lncRNA家族中的一员)的表达情况，发现ITGB-1在PTC中的表达明显高于周围正常甲状腺组织，说明ITGB-1或许参与了PTC的发生发展，并且在PTC癌组织中的表达水平与淋巴结转移、被膜及腺体外侵犯有关。Liu等人[10]收集了40对PTC组织和癌旁正常组织，研究表明lncRNA-MIAT可能通过物理结合miR-324-3p和上调LASP1来促进PTC细胞的增殖和侵袭。Xiang等人[11]随机选取了41例PTC组织，研究Inc00511对PTC的作用，结果表明Inc00511作为癌基因通过CDKs促进PTC细胞的增殖。Liao等人[12]研究发现 lncRNA-CTC (CTC)抑制其下游的靶点MiR-146来抑制PTC细胞的增殖和侵袭。越来越多的研究表明，lncRNAs可能作为miRNA海绵调控癌症的发展。

文章来源：《中国分子心脏病学杂志》 网址: http://www.zgfzxzbxzzzz.cn/qikandaodu/2021/0707/555.html

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